Förebyggande av nekrotiserande enterokolit samt stabilt matintag

NEKROTISERANDE ENTEROKOLIT

NEC är en av de vanligare dödsorsakerna bland för tidigt födda barn på neonatala intensivvårdsavdelningar (”NICU”). Varje år dör cirka 3 700 spädbarn i Europa och 1 500 spädbarn i USA till följd av NEC. NEC har ett oförutsägbart, spontant och akut utbrott, och idag är omfattande kirurgiska ingrepp den enda behandlingen som finns tillgänglig. NEC är en allvarlig inflammatorisk sjukdom som kan orsaka infektioner i tarmen och vävnadsdöd (nekros).

 

De långsiktiga kliniska komplikationerna för spädbarn som överlever NEC varierar, men till dessa hör korttarm-syndrom, parenteral näringsassocierad kolestas, onormal tillväxt och utvecklingsrelaterade neurologiska funktionsnedsättningar, däribland cerebral pares, kognitiv störning samt nedsatt syn och hörsel.

STABILT MATINTAG

Att uppnå ett stabilt matintag, så kallad “sustained feeding tolerance” (SFT), är avgörande för att säkerställa en hälsosam utveckling hos för tidigt födda spädbarn. Matsmältningsförmåga är förmågan hos ett spädbarn att tolerera enterala föda (dvs. konventionell matning via munnen). Evidensbaserade riktlinjer för nutrition av spädbarn med en födelsevikt under 1500 g (VLBW-Very Low Birth Weight)  rekommenderar att man påbörjar parenteral näringstillförsel inom de första timmarna. Detta beror på att den omogna mag-tarmkanalen inte är tillräckligt redo att ta in mer än små mängder näring enteralt.

Etablering av kontinuerlig enteral nutrition och avbrytande av parenteral nutrition är således ett viktigt mål, särskilt hos VLBW och spädbarn med extremt låg födelsevikt (extremely low birth weight <1000g = ELBW). Att minska antalet dagar det tar för att uppnå fullständig enteral nutrition anses vara kliniskt relevant och viktigt vidbehandlingav det för tidigt födda barnet för att minska risken för allvarliga komplikationer såsom intrahepatisk kolestas, ökad risk för bronkopulmonell dysplasi, försämring av pulmonell vaskulär resistens, intravenösa infektioner och sepsis.

Under 2022 validerade IBT sin andra primära endpoint i den pågående Fas 3 studien (Connection-studien). Valideringen visar att stabilt matintag under minst 10 på varandra följande dagar är kliniskt relevant korrelerat för flera sjukdomstillstånd hos spädbarn under sina första veckor av livet. Resultaten har publicerats i tidskriften British Journal of Gastroenterology. Således har IBT två oberoende primära endpoints som utvärderas i Connection-studien: förebyggande av NEC och stabilt matintag (SFT).

NEW BIOLOGICAL ENTITY (NBE)

IBP-9414 innehåller den aktiva substansen Lactobacillus reuteri, vilket är en mänsklig bakteriestam som återfinns naturligt i bröstmjölk. Sedan 2012 har tretton publicerade kliniska studier, som totalt rekryterat mer än 4 000 spädbarn, indikerat en klinisk potential för Lactobacillus reuteri att förebygga NEC, och nio publicerade kliniska studier, som totalt rekryterat mer än 3 000 spädbarn, indikerat en klinisk potential för Lactobacillus reuteri att förbättra utfallen av SFT.

 

Lactobacillus reuteri är en levande bakterie känd för att vara antiinflammatorisk, anti-patogen och fördelaktig för tarmmotilitet samt tarmslemhinnans mognad. Alla dessa faktorer bidrar till att förhindra NEC, vilket kännetecknas av allvarlig inflammation och patogen aktivitet, samt hämning av tarmrörlighet och mognad (se bilder nedan). Samtidigt hjälper dessa fördelar också spädbarn att uppnå stabilt matintag. IBP-9414 är formulerad med den sårbara målgruppen av för tidigt födda spädbarn i åtanke.

MEDICINSKT BEHOV OCH MARKNAD

NEC-patienter behöver medicinsk vård och i många fall krävs också kirurgiska ingrepp som ökar vårdkostnaderna och förlänger sjukhusvistelsen. Sjukvårdens kostnader för NEC-patienter har uppskattats till närmare 20 procent av den totala kostnaden för vård av alla nyfödda i USA, motsvarande cirka fem miljarder USD årligen i kostnader. De spädbarn som överlever NEC riskerar allvarliga livslånga följdsjukdomar som senare i livet försämrar deras livskvalitet och orsakar ytterligare kostnader för patient och samhälle. Mot bakgrund av ovanstående skulle en förebyggande behandling av NEC samt att minska tiden till SFT kunna förväntas minska sjukvårdskostnaderna.  IBT avser att påvisa dessa fördelar för att erhålla läkemedelssubventioner från vårdgivare, försäkringsbolag och läkemedelssubventionerade myndigheter för IBP-9414 för förebyggande behandling av NEC och SFT.

 

KLINISK ERFARENHET

Sedan 2012 har tretton publicerade kliniska studier, som totalt rekryterat mer än 4 000 spädbarn, indikerat en klinisk potential för Lactobacillus reuteri för att förebygga NEC, och nio publicerade kliniska studier, som totalt rekryterat mer än 3 000 spädbarn, indikerat en klinisk potential för Lactobacillus reuteri att förbättra utfallen av SFT.

IBT har bidragit till detta forskningsområde genom att slutföra sin egen fas II-säkerhets- och tolerabilitetsstudie och konstaterade att IBP-9414 var säkert och väl tolererad av prematura spädbarn med födelsevikt mellan 500-2000 gram. År 2019 påbörjade IBT sin fas III-pivotala studie, Connection-studien, för att visa  IBP-9414:s effekt att förebygga NEC och förbättra SFT hos prematura spädbarn med en födelsevikt ≤ 1500 gram (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT03978000).

Publikationer

Titel Format
Clinical Outcomes Correlating to a One-Day Shift in Sustained Feeding Tolerance in Very Low Birth Weight Infants in the ‘Connection Trial’ Peer-reviewed Journal Report
Association of Clinical Events to the Time to a Strict Definition of Sustained Feeding Tolerance in Premature Infants in the ´Connection Trial’ Peer-reviewed Journal Report
Progression of Enteral Feeding Volumes in Extremely Low Birth Weight Infants in the “Connection Trial” Peer-reviewed Journal Report

Presentationer

Titel Format
The Connection Trial – Global Summit on Pediatrics & Neonatology – Rome 2022 Presentation
Microbiome Connect – Boston 2022 Presentation
Phase II: Safety and tolerability of IBP-9414 – 2016 Poster
Clinical events relating to enteral feeding volumes in ELWB infants – ‘Connection Trial’ – 2022 Poster
Initiation and progression of enteral feeding volumes in ELWB infants – ‘Connection Trial’ – 2022 Poster
Progression of enteral feeding volumes in ELBW infants – ‘Connection Trial’ – 2023 Poster